Фармакологическое действие
Противоязвенный препарат. Ингибитор Н+-К+-АТФ-азы (протонового насоса). Активное вещество препарата - рабепразол натрия - является слабым основанием, которое при применении препарата в любых дозах быстро накапливается в кислой среде париетальных клеток и, превращаясь в активную сульфенамидную группу, взаимодействует с цистеинами протонового насоса.
Механизм действия связан с угнетением фермента Н+-К+-АТФ-азы в париетальных клетках желудка, что приводит к блокированию конечной стадии образования соляной кислоты. Это действие является дозозависимым и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от природы раздражителя.
После приема внутрь в дозе 20 мг действие препарата развивается в течение 1 ч и достигает максимума через 2-4 ч. Угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы составляет соответственно 62% и 82%, а продолжительность действия достигает 48 ч. Ингибирующий эффект несколько усиливается при ежедневном приеме препарата; стабильное угнетение секреции достигается через 3 дня после начала приема. После отмены препарата секреторная активность восстанавливается через 2-3 дня.
При приеме препарата в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут в первые 4-8 недель отмечается увеличение концентрации гастрина в сыворотке крови, которая возвращается к исходному уровню в течение 1-2 недель после прекращения лечения.
Прием препарата в дозе 20 мг/сут в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, концентрации в крови паратиреоидного гормона, кортизола, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, СТГ, ренина, альдостерона.
Фармакокинетика
Всасывание
Благодаря особой лекарственной форме абсорбция рабепразола натрия происходит в кишечнике. После приема дозы 20 мг Cmaxдостигается через 3.5 ч. Изменения Cmax и AUC носят линейный характер (в диапазоне доз от 10 до 40 мг). Абсолютная биодоступность после приема дозы 20 мг составляет около 52% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность рабепразола не увеличивается при многократном приеме.
Прием пищи и время приема препарата в течение суток не оказывают влияния на абсорбцию рабепразола.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 97%.
Метаболизм
Рабепразол натрия подвергается эффекту "первого прохождения". Метаболизируется в печени системой цитохрома Р450.
Рабепразол натрия биотрансформируется с образованием основных метаболитов - тиоэфира и карбоновой кислоты, и второстепенных метаболитов (сульфона, диметилтиоэфира и конъюгата меркаптопуровой кислоты), которые присутствуют в низких концентрациях.
Выведение
У здоровых добровольцев T1/2 составляет около 1 ч (0.7-1.5 ч), суммарный клиренс составляет 283±98 мл/мин.
После однократного приема внутрь 20 мг меченного 14C рабепразола натрия не отмечалось выведения активного вещества в неизмененном виде.
Примерно 90% указанной дозы выводится с мочой преимущественно в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптопуровой кислоты и карбоновой кислоты. Кроме того, в токсикологических исследованиях у лабораторных животных найдены еще 2 неидентифицированных метаболита. Остальная часть выводится с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Никаких значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола не отмечалось.
У пациентов со стабильной терминальной стадией ХПН, нуждающихся в гемодиализе (КК менее 5 мл/мин/1.73 м2), распределение рабепразола натрия близко к таковому у здоровых добровольцев. AUC и Cmax у данной категории пациентов были на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T1/2рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч - у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч - после гемодиализа. При заболеваниях почек клиренс рабепразола у пациентов на гемодиализе был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с хронической печеночной недостаточностью слабой или средней степени после однократного приема рабепразола AUC увеличивалась в 2 раза, T1/2- в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако после приема рабепразола по 20 мг/сут в течение 7 дней AUC увеличивалась только в 1.5 раза, Cmax - в 1.2 раза. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью составлял 12.3 ч по сравнению с 2.1 ч у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (контроль рН содержимого желудка) в обеих группах был клинически сопоставим.
У пациентов пожилого возраста выведение рабепразола несколько замедлено. Через 7 дней после приема рабепразола натрия по 20 мг/сут у данной категории пациентов AUC была примерно в 2 раза больше, а Cmax на 60% выше по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако кумуляции рабепразола не отмечалось.
В случае замедленного метаболизма CYP2C19 после приема рабепразола по 20 мг/сут в течение 7 дней AUC и T1/2 составляли 1.9 и 1.6 соответственно при экстенсивном метаболизме, в то время как Cmaxувеличивалась только на 40%.
Показания
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori;
– гастроэзофагеальный рефлюкс.
Режим дозирования
Взрослым и пожилым пациентам приязвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения назначают по 20 мг 1 раз/сут.
При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в некоторых случаях назначают по 10 мг 1 раз/сут.
Продолжительность терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишкисоставляет в среднем 4 недели. Однако у тех пациентов, у которых не произошло полного рубцевания язвы, лечение следует продолжить в течение еще 4 недель.
Продолжительность терапии при язвенной болезни желудка составляет в среднем 6 недель. В тех случаях, когда полного рубцевания язвы не произошло, лечение следует продолжить в течение еще 6 недель.
При гастроэзофагеальном рефлюксе препарат назначают по 20 мг 1 раз/сут в течение 4-8 недель. Поддерживающая доза составляет 10 мг или 20 мг 1 раз/сут.
Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, применяют несколько вариантов эрадикации с использованием комбинации антибиотиков. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 7 дней при использовании одной из следующих схем.
1) Париет назначают по 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин по 1 г 2 раза/сут;
2) Париет по 20 мг 2 раза/сут + кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + метронидазол по 400 мг 2 раза/сут.
Установлено, что эрадикация Helicobacter pylori, проводимая по одной из этих схем, приводит к заживлению язвы желудка или двенадцатиперстной кишки без проведения дальнейшей противоязвенной терапии.
По показаниям, требующим приема препарата 1 раз/сут, Париет следует принимать утром до еды.
Для эрадикации Helicobacter pylori при назначении в комбинации с антибиотиками Париет следует принимать 2 раза/сут.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы:>=5% - диарея, тошнота; 2-5% - боль в животе, рвота, метеоризм, запор; <=1% - сухость во рту, явления диспепсии, отрыжка; в единичных случаях - анорексия, гастрит, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны ЦНС: >=5% - головная боль; 2-5% - астения, головокружение, бессонница; <=1% - нервозность, сонливость; в единичных случаях - депрессия, нарушения зрения и вкусовых ощущений.
Со стороны дыхательной системы: 2-5% - ринит, фарингит, кашель; менее 1% - синусит, бронхит.
Аллергические реакции: <=1% - кожная сыпь; в единичных случаях - зуд.
Прочие: 2-5% - боли в спине, гриппоподобный синдром; <=1% - миалгия, боль в груди, озноб, судороги икроножных мышц, инфекция мочевыводящих путей, артралгия, лихорадка; в единичных случаях - увеличение массы тела, усиление потоотделения, лейкоцитоз.
В большинстве случаев нельзя было установить связь между приемом препарата и появлением того или иного эффекта, за исключением головной боли, диареи, болей в животе, астении, метеоризма, кожной сыпи, сухости во рту.
Противопоказания
– беременность;
– лактация (грудное вскармливание);
– повышенная чувствительность к рабепразолу натрия или замещенным бензимидазолам.
Беременность и лактация
Париет противопоказан к применению при беременности, в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата в этот период.
При необходимости применения Париета в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных о выделении рабепразола натрия с грудным молоком).
В экспериментальных исследованияхустановлено, что рабепразол натрия в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер, однако не отмечено нарушений фертильности или дефектов развития плода. Также установлено, что рабепразол выделяется с молоком лактирующих крыс.
Особые указания
Перед началом терапии Париетом необходимо исключить злокачественные новообразования желудка, т.к. прием препарата может маскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику опухоли.
Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек коррекции дозы не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность при назначении первой дозы Париета у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
Изучение биоптатов дна и антрального отдела желудка у пациентов, принимавших рабепразол в течение 8 недель, не выявило изменений гистологии энтерохромафинноподобных клеток, усиления выраженности гастрита, увеличения частоты атрофического гастрита, развития метаплазии кишечника, распространения инфекции, вызванной H.pylori.
Использование в педиатрии
Париет не рекомендуется назначать детям, поскольку в настоящее время отсутствует опыт его применения в педиатрической практике.
Результаты экспериментальных исследований
В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, не установлено канцерогенного действия препарата, в то время как исследования мутагенности выявили неоднозначные результаты. Тесты на клетках лимфомы у мышей были положительными, однако микроядерный тест in vivo и тесты восстановления ДНК in vivo и in vitro были отрицательными.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препарата Париет не сообщалось. Прием препарата в дозе 80 мг/сут не приводил к развитию каких-либо угрожающих жизни симптомов.
Лечение: при случайном приеме препарата в высоких дозах проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Рабепразол натрий в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому плохо удаляется при диализе.
Лекарственное взаимодействие
Париет метаболизируется микросомальными печеночными ферментами системы цитохрома P450 2С19 и 3А. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрий не вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются теми же ферментами (варфарин, фенитоин, теофиллин, диазепам).
Париет вызывает выраженное и длительное снижение образования соляной кислоты. Поэтому при одновременном применении с препаратами, абсорбция которых зависит от рН содержимого желудка, отмечалось лекарственное взаимодействие. У здоровых добровольцев прием рабепразола натрия вызывал снижение концентраций кетоконазола в плазме крови на 33% и повышение минимальных концентраций дигоксина на 22%. Поэтому при одновременном применении Париета с кетоконазолом или дигоксином необходимо корректировать дозы последних.
В исследованиях не было выявлено взаимодействия Париета с жидкими антацидами.
При одновременном применении рабепразол обычно не влияет на метаболизм циклоспорина, т.к. при наблюдавшихся концентрациях рабепразол натрий не оказывал влияния на метаболизм CYP3А4.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С; не хранить в холодильнике. Срок годности - 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
