Состав
1 капсула 400 мг содержит:Действующее вещество: молнупиравир - 400,00 мг;Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая МКЦ-101- 162,00 мг; кроскармеллоза натрия - 24,00 мг; гипролоза LF- 8,00 мг; магния стеарат - 6,00 мг; капсулы твердые желатиновые № 00 (состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2,0000 %, желатин - до 100 %; состав крышечки капсулы: титана диоксид - 2,0000 %, желатин - до 100 %).
Фармакотерапевтическая группа
противовирусные средства системного действия противовирусные средства прямого действия другие противовирусные средства
Фармакодинамика
Механизм действияМолнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до рибонуклеозидного аналога N-гидроксицитидина (NHC), подвергающегося фосфорилированию в клетках с образованием фармакологически активного рибонуклеозид трифосфата (NHC-TP).NHC-TP действует по механизму, известному как «катастрофа ошибок» в процессе репликации вируса.Встраивание NHC-TP в вирусную рибонуклеиновую кислоту (РНК) с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.Противовирусная активностьВ эксперименте на культуре клеток NHC был активен против SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EC50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладает примерно одинаковой активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (Альфа), В.1.351 (Бета), Р.1 (Гамма) и В.1.617.2 (Дельта) со значениями EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно.При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro.Фармакодинамические эффектыКлинических исследований взаимосвязи между NHC и внутриклеточным NHC-TP и противовирусной эффективностью не проводилось.РезистентностьВ клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования на культуре клеток по изучению мутаций, приводящих к резистентности SARS-CoV-2 к NHC, не завершены.В исследованиях in vitro по отбору резистентости SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC.После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V55L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности
Фармакокинетика
Молнупиравир представляет собой 5'-изобутиратное пролекарство, которое подвергается гидролизу с образованием NHC раньше, чем достигает системного кровотока.Фармакокинетика NHC примерно одинакова у здоровых людей и пациентов с COVID-19.ВсасываниеПосле перорального приема 800 мг молнупиравира два раза в сутки медиана времени до достижения пиковых концентраций NHC в плазме (Тmах) составила 1,5 часа.Влияние пищи на всасывание при пероральном приемеУ здоровых добровольцев прием однократной дозы молнупиравира 200 мг одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению пиковых концентраций NHC (Сmax) на 35%, площадь под кривой «плазменная концентрация-время» (AUC) значимо не изменялась.РаспределениеNHC не связывается с белками плазмы крови.ВыведениеПериод полувыведения NHC составляет приблизительно 3,3 часа. Доля препарата, экскретируемая с мочой в виде NHC, составила <3% от дозы у здоровых добровольцев.Фармакокинетика у особых групп пациентовПол, раса и возрастПопуляционный фармакокинетический (ФК) анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.Пациенты детского возрастаМолнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.Пациенты с почечной недостаточностьюПочечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекции дозы у пациентов с любой степенью нарушения функции почек не требуется.В популяционном ФК анализе было показано, что нарушение почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 или пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.Пациенты с печеночной недостаточностьюФармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. По данным доклинических исследований не ожидается, что печеночный путь элиминации будет значимым путем выведения NHC; поэтому нарушение функции печени, скорее всего, не будет влиять на экспозицию NHC. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Показания
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого или среднетяжелого течения у взрослых пациентов, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. раздел «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к молнупиравиру или к любому из вспомогательных веществ препарата.- Беременность или планирование беременности.- Период грудного вскармливания.- Детский возраст до 18 лет.С осторожностьюУ пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая достаточным количеством воды (например, стакан воды), независимо от приёма пищи, не вскрывая, не измельчая, не разжевывая капсулы.Применение лекарственного препарата возможно только под наблюдением врача.Режим дозированияДля лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:Рекомендуемая доза препарата Молнупиравир составляет 800 мг (4 капсулы по 200 мг или 2 капсулы по 400 мг) внутрь 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в течение 5 дней. Суточная доза составляет 1600 мг.Лечение лекарственным препаратом Молнупиравир должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.Пропуск дозыВ случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.Особые группы пациентовПациенты пожилого возрастаУ пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.Пациенты с нарушением функции печениУ пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корректировать дозу препарата.Пациенты с нарушением функции почекУ пациентов с нарушением функции почек нет необходимости корректировать дозу препарата.Дети и подростки до 18 летОтсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Молнупиравир у детей и подростков до 18 лет.
Побочные действия
Краткое описание профиля безопасностиПо данным промежуточного анализа исследования Фазы 3 у пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19, получавших лечение молнупиравиром (n=386), наиболее частыми нежелательными реакциями (у >1% пациентов), зарегистрированными во время лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели 1 (легкую) степень или 2 (умеренную) степень.Сводная таблица по нежелательным реакциямНиже представлены HP, частота определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).Частота Нежелательные реакцииНарушения со стороны иммунной системыНечасто ангионевротический отек, реакции гиперчувствительностиНарушения со стороны нервной системыЧасто головокружение, головная больНарушения со стороны желудочно-кишечного трактаЧасто диарея, тошнотаНечасто рвотаНарушения со стороны кожи и подкожных тканейНечасто эритема, сыпь, крапивница
Передозировка
Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.ЛечениеВ случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с учетом состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата.
Лекарственное взаимодействие
Из-за ограниченного объема доступных данных никаких лекарственных взаимодействий идентифицировано не было. Клинические исследования взаимодействия с молнупиравиром не проводились. Молнупиравир гидролизуется до NHC раньше, чем он достигает системного кровотока.Захват NHC и его метаболизм до NHC-TP проходит по тем же путям, что и метаболизм эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом важных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами важных ферментов или ингибиторами важных транспортеров препаратов. Исходя из этого, возможность взаимодействия молнупиравира или NHC с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.
Особые указания
ГиперчувствительностьСообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении молнупиравира (см. раздел «Побочное действие»).При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата Молнупиравир и начать прием соответствующих препаратов и/или поддерживающую терапию.Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения.Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст > 60 лет, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача.При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Молнупиравир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.При назначении препарата Молнупиравир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания.При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились.Исходя из возможностей развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы препарата Молнупиравир.В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.Пациенты с нарушением функции печени и почекПациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.НатрийДанный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капсул, поэтому можно считать, что он не содержит натрия.
Температура хранения
от 2℃ до 25℃
