Файкомпа таб п/о 6мг №28**

Противоэпилептическое средство

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных ?-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат- (AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное повышение внутриклеточной концентрации кальция. Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции

При изучении эффекта перампанела у здоровых добровольцев в серии стандартных тестов, включающих симуляцию управления автомобилем, перампанел не нарушал выполнение простых психомоторных задач и не влиял на характеристики управления автомобилем, а также сенсорно-моторную координацию как при однократном, так и при дробном приеме суточной дозы 4 мг.

В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции. При приеме дозы 12 мг ухудшалась способность управлять автомобилем, но стабильность положения тела в пространстве существенно не ухудшалась. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела. В том же исследовании при назначении здоровым добровольцам, принимавшим алкоголь до достижения концентрации его в крови 80-100 мг/100 мл, перампанел устойчиво ухудшал простые психомоторные функции, как при однократном приеме в дозе от 4 до 12 мг, так и при многократном приеме в дозе 12 мг в сутки в течение 21 дня. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя.

Воздействие на когнитивную функцию

При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на скорость реакции на внешнее воздействие и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг в сутки отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие

Скорость реакции на внешнее воздействие (возбуждение) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг в сутки, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг в сутки, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

При дробном приеме суточной дозы 12 мг перампанел усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимательность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

В ходе двойного-слепого, рандомизированного, плацебо- и моксифлоксацин-контролируемого исследования оценивалось влияние перампанела на ЭКГ здоровых добровольцев. Перампанел назначали в дозе до 12 мг в сутки в течение 7 дней. Препарат не удлинял интервал QTc и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Файкомпа при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях препарат Файкомпа в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем - в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

В каждом из этих базовых исследований III фазы было установлено клиническое преимущество перампанела при применении в качестве дополнительной терапии парциальных приступов с наличием или отсутствием вторичной генерализации у взрослых и детей, начиная с 12 лет.

Первичным критерием эффективности в каждом из трех исследований являлось снижение частоты приступов по сравнению с плацебо за 28 дней.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами, независимо от сопутствующей терапии, наблюдалось при однократном приеме 4 мг препарата Файкомпа в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности препарата Файкомпа в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимали участие подростки в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Пропорциональность дозы

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в сутки в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. in vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3А4 и/или 3А5.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы, средний период полувыведения (T?) перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3А4, T? перампанела составлял 25ч.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлда-Пью) и демографически соответствующих им здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у

Препарат Файкомпа показан в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов.

Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременность и период лактации.

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение у взрослых и подростков

Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном не зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Было показано, что препарат Файкомпа в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием препарата Файкомпа следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю до 4-8 мг в сутки. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг в сутки, возможно дальнейшее повышение дозы препарата Файкомпа до 12 мг в сутки с шагом 2 мг не чаще чем один раз в неделю. Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата.

В случае, если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у детей младше 12 лет.

Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

В клинических исследованиях препарата Файкомпа участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел нужно применять с осторожностью (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Особые указания").

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение препарата Файкомпа у пациентов со средне-тяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Повышение дозы у пациентов с печеночной недост

Среди пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 72% принимали препарат в течение 6 мес и 43% - более 12 мес.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7, 4,2 и 13,7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг в сутки, и в 1,4% - у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (1% в сводной группе перампанела, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости.

Психические нарушения: часто - агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость; часто - атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - центральное головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине.

Общие нарушения: часто - нарушение походки, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа, следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацептивных средств, содержащих левоноргестрел, и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Кетоконазол

У здоровых добровольцев при многократном приеме кетоконазола, ингибитора изофермента CYP3A4, после однократного приема перампанела в дозе 1 мг T? последнего увеличивался на 15%, а AUC0-? - на 20%.

Цитохром Р450

Считается, что перампанел не является ни мощным ингибитором, ни мощным индуктором изоферментов цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев было показано троекратное увеличение клиренса перампанела при одновременном применении с карбамазепином.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении препарата Файкомпа. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Контрацепция

Пациентки с сохранной детородной функцией во время приема перампанела и, по крайней мере, в течение 1 месяца по его окончании, должны применять адекватные методы контрацепции. На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/дн эффективность гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, может быть снижена вследствие вероятности лекарственного взаимодействия (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию препаратом Файкомпа постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция, причина которой не известна, к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов;

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессии, причем частота их была выше у пациентов, принимавших более высокие дозы препарата Файкомпа. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. В тяжелых случаях агрессивного поведения лечение приходилось прекращать. Таким образом, следует строго соблюдать правило титрования дозы и прибегать к ее снижению при сохранении у больного симптомов агрессии.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Температура от 2℃ до 30℃