Аторвастатин таб 20мг №60**

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин; синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестери­немией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС- ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию холестерина на 30 % - 46 %, ХС-ЛПНП - на 41 % - 61 %, аполипопротеина-В - на 34 % - 50 % и ТГ - на 14 % - 33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеидов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1 % - 8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29 % - 44 % и 37% - 55 %, соответственно. Антисклеротический эффект аторвастатина является следствием его воздействия на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов, снижается концентрация ХС-ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, происходит повышение концентрации холестерина ХС-ЛПВП и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.

Аторвастатин-СЗ в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16 % после 16- недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 %. У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП Аторвастатин-СЗ вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы"). Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

• Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (IIа тип по классификации Фредриксона);
• Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (IIа и IIb типы по классификации Фредриксона);
• Дисбеталипопротеинемия (III тип по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете);
• Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по классификации Фредриксона), резистентная к диете;
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения;
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
• Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;
• Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе).

Непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Повышенная чувствительность к сое и арахису.

Беременность и период грудного вскармливания.

Применение у женщин, планирующих беременность и не использующих надежных методов контрацепции.

С осторожностью:

Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения водно­электролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции (сепсис), артериальная гипотензия, сахарный диабет, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна - нежелательные реакции с неизвестной частотой (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, головокружение, парестезия, астенический синдром; нечасто - периферическая невропатия, амнезия, гипестезия, кошмарные сновидения.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, симптомы вазодилатации, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбопитопения.

Со стороны дыхательной системы: редко - назофарингит, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, диарея, метеоризм (вздутие живота), боль в животе; нечасто - нарушение вкусового восприятия, рвота, панкреатит, отрыжка; редко - гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - вторичная почечная недостаточность.

Со стороны половой системы и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, припухлость суставов; нечасто - миопатия, судороги мышц; редко - миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны кожи подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - алопеция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия;

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ACT, AЛT, повышение активности сывороточной КФК, лейкоцитурия; очень редко - гипергликемия, гипогликемия.

Прочие: часто - периферические отеки, боль в груди, боль в спине; нечасто - слабость, повышенная утомляемость, лихорадка, анорексия, увеличение массы тела, возникновение "пелены" перед глазами.

В постмаркетинговом применении статинов сообщалось о следующих нежелательных эффектах: потеря или снижение памяти, депрессия, сексуальная дисфункция, гинекомастия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении), случаи иммуноопосредованной некротической миопатии.

Причинно-следственная связь некоторых нежелательных эффектов с применением препарата Аторвастатин-СЗ, которые расценивают как "очень редко", не установлена.

При появлении тяжелых нежелательных эффектов применение препарата Аторвастатин-СЗ следует прекратить.

Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, антибиотиков (эритромицин, кларитромицин, хинупристин/далфопристин), нефазодона, ингибиторов ВИЧ протеазы (индинавир, ритонавир), колхицина, противогрибковых средств - производных азола, и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7.7 раза. При необходимости одновременного применения с циклоспорином доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сут.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с кларитромицином.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновременном применении с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40%).

Сочетание ингибиторов протеаз

Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ и ингибиторы гепатита С, следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

У пациентов, принимающих телапревир или комбинацию препаратов типранавир/ритонавир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сут.

Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир+ритонавир или ингибитор протеазы гепатита С телапревир, следует избегать одновременного приема препарата Аторвастатин-СЗ. Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир+ритонавир, следует проявлять осторожность при назначении препарата Аторвастатин-СЗ и должна быть назначена самая низкая необходимая доза. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир+ритонавир, дарунавир+ритонавир, фосампренавир или фосампренавир+ритонавир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 20 мг и препарат должен применяться с осторожностью. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 40 мг и рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Кетоконазол, спиронолактон и циметидин

Следует проявлять осторожность при одновременном применении аторвастатина с препаратами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с итраконазолом.

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, фенитоином или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг Css дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

Одновременное применение аторвастатина с варфарином может в первые дни увеличивать воздействие варфарина на показатели свертывания крови (уменьшение протромбинового времени). Этот эффект исчезает после 15 дней одновременного применения указанных препаратов.

Амлодипин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин-СЗ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходной концентрации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин-СЗ необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов - 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев оптимальный эффект наблюдается при применении препарата в дозе 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени необходима осторожность (в связи с замедлением выведения препарата из организма). Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели (регулярный контроль активности "печеночных" трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)). При значительном повышении "печеночных" трансаминаз доза препарата Аторвастатин-СЗ должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при терапии препаратом Аторвастатин-СЗ, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые пациенты

Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Аторвастатин-СЗ у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено и коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сутки. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами гепатита С, кларитромицином и итраконазолом. (см. раздел "Особые указания").

Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия.

Гемодиализ неэффективен.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат Аторвастатин-СЗ можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Перед началом терапии Аторвастатином больному необходимо назначить стандартную гипохолестестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема Аторвастатина и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Аторвастатином. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня ферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспарагинаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу Аторвастатина или прекратить лечение.
Аторвастатин следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служат противопоказаниям к назначению Аторвастатина.
Лечение Аторвастатином может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует обсуждать у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Аторвастатином следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP 3A4. Назначая Аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При применении Аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Перед началом терапии Аторвастатином необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.